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Cheratopatia Neurotrofica: Diagnosi e Terapie

pubblicato in: Malattie rare, Oculistica Generale | 0

La Cheratopatia Neurotrofica (NK) è una patologia oculare causata dalla perdita totale o parziale di innervazione corneale.

La gestione della #CheratopatiaNeurotrofica si basa su una terapia tradizionale palliativa quotidiana e su una terapia eziologica di recente introduzione | #ECM #Oftalmologia Condividi il Tweet

Si tratta di una malattia caratterizzata dalla perdita di integrità dell’epitelio corneale e dallo sviluppo di difetti epiteliali che possono progredire verso l’ulcera, il melting e infine verso la perforazione della cornea.

Registrata come patologia rara, è in realtà sottodiagnosticata e numerose condizioni (oculari o sistemiche) possono portare al suo sviluppo.

La sua gestione si fonda su una terapia tradizionale palliativa quotidiana e su una terapia eziologica di recente introduzione. In particolar modo la seconda opzione sta dando ai pazienti un impatto molto positivo sulla qualità di vita.

Superficie Oculare

La superficie oculare è un sistema che include gli epiteli corneo-congiuntivale, le palpebre e il film lacrimale. Rappresenta l’interfaccia da occhio e ambiente. La sua funzione chiave è garantire una superficie ottica trasparente ai raggi luminosi diretti verso la retina.

Questo sistema è capace di reagire e adattarsi anche a condizioni di stress, con una risposta di adattamento che scaturisce dall’integrazione di varie funzioni anatomiche e funzionali (cellulari, neurali, immuni, lacrimali) armonizzate tra loro.

Una risposta di adattamento inefficace o assente porta al danno della superficie oculare.

Fisiologia dei Nervi corneali

L’innervazione corneale è di tipo sensoriale. La cornea riceve una grande quantità di nervi sensoriali dal nervo trigemino. L’epitelio corneale è infatti innervato da un denso fascio di processi nervosi sensitivi, derivati dal nervo nasociliare proveniente dalla branca oftalmica del trigemino.

I nervi sensoriali hanno una specifica organizzazione (sia anatomica sia funzionale), e possono arrivare come terminazioni libere nel contesto dell’epitelio oppure innervare direttamente i cheratociti.

Funzione difensiva

La cornea è una delle strutture più sensibili del corpo umano. Tutti i nervi sensoriali corneali derivano da assoni finemente mielinizzati e non mielinizzati, determinati dalla dimensione e dalla presenza di guaine mieliniche nell’assone. Le fibre nervose svolgono quindi funzioni primariamente “difensive” per l’occhio, in quanto inviando i loro feedback sensoriali ai centri nervosi stimolando in via riflessa:

  • l’ammiccamento
  • la produzione di lacrime

Funzione di interazione col sistema immunitario

Prove recenti indicano che esistono interazioni significative e complesse tra il sistema nervoso e quello immunitario. I neuroni sensoriali sembrano essere coinvolti nel mantenimento del privilegio immunitario della cornea.

In un occhio sano, la comunicazione bidirezionale tra i nervi e il sistema immunitario forma un circuito di feedback negativo che tiene sotto controllo entrambi i sistemi.

Funzione trofica sull’epitelio

In generale i nervi sono elementi trofici, in quanto sono associati a nutrizione e regolazione del metabolismo delle cellule a loro circostanti. Il neurotrofismo, in questo caso corneale, si verifica grazie alla produzione di fattori (neuro)trofici immessi nel sistema di comunicazione tra fibre nervose corneali e cellule dell’epitelio corneale.

I fattori trofici promuovono il supporto trofico e l’azione regolatoria nell’epitelio corneale, mantenendo il rinnovamento fisiologico, l’integrità anatomica e la stimolazione della cicatrizzazione delle ferite corneali.

Qualsiasi condizione locale e sistemica che porti al danno dei nervi sensoriali corneali può alterare questa interazione, causando una compromissione del ritmo fisiologico e rigenerativo dell’epitelio corneale.

Eziologia e patogenesi della cheratopatia neurotrofica

Qualsiasi alterazione persistente dell’innervazione sensoriale corneale che interferisce con la funzione delle fibre post-gangliari può causare la cheratopatia.

Le cause oculari più comuni di cheratopatia sono la cheratite virale erpetica, seguita dal danno al ramo oftalmico del trigemino dovuto a neoplasie intracraniche e/o procedure neurochirurgiche.

Cheratopatia-neurochirurgia-neurinoma dell'acustico-Professione Oculista

Altre cause oculari di danno del nervo corneale includono ustioni chimiche, lesioni fisiche, chirurgia oculare, distrofie corneali, l’uso di farmaci topici cronici, l’uso improprio della lente a contatto.

Malattie sistemiche (come diabete, sclerosi multipla, sindromi congenite, terapie neurotossiche e lebbra) possono alterare cronicamente la sensibilità corneale, portando a cheratopatia.

Il primum movens patogenetico di questa patologia è la neuropatia trigeminale. La neuropatia determina in secondo luogo un danno neurotrofico all’epitelio corneale, e quindi una compromissione del cross-talk epitelio-nervi corneali.

La perdita del reciproco supporto tra nervi ed epitelio, renderà queste strutture vulnerabili ai danni e suscettibili a funzioni improprie, costruendo un circolo vizioso: danno neuronale/epiteliopatia – evaporazione – infiammazione neurogena – danno epiteliale – iperattività nervosa – infiammazione.

La #NeuropatiaTrigeminale determina un danno neurotrofico all’epitelio corneale, e quindi una compromissione del cross-talk epitelio-nervi corneali | #ECM Condividi il Tweet

Come riconoscere la cheratopatia neurotrofica

Segni clinici

Sintomi della fase iniziale della malattia sono:

  • ridotto ammiccamento
  • sintomi di secchezza e di instabilità del film lacrimale
  • compromissione della qualità della visione

Un eventuale dolore potrebbe essere di origine non corneale ma ciliare. Il calo visivo compare quando la cornea centrale è significativamente coinvolta.

All’analisi clinica l’epitelio appare torbido con irregolarità epiteliali. Al crescere della gravità, le erosioni epiteliali confluiscono e diventano più grandi con un evidente difetto epiteliale, di solito localizzato al centro. L’area del difetto cambia man mano che l’epitelio guarisce e si rompe ripetutamente.

Alla fine, il difetto diventa permanente (difetto epiteliale persistente) con bordi lisci o arrotolati e opachi. L’ulcera è solitamente sterile, tuttavia può verificarsi un’infezione microbica secondaria che può portare a una rapida progressione dell’erosione.

La #CheratopatiaNeurotrofica può essere lieve, moderata o severa. Le forme moderate e severe possono compromettere profondamente la visione e impattare negativamente sulla qualità di vita del paziente | #ECM #Oftalmologia Condividi il Tweet

L’infiammazione della superficie oculare è evidente come iperemia congiuntivale ma può essere completamente assente. La cheratopatia neurotrofica può essere lieve (cambiamenti epiteliali e del film lacrimale), moderata (difetto epiteliale persistente) o severa (melting stromale, perforazione).

Le forme moderate e severe possono compromettere profondamente la visione e impattare negativamente sulla qualità di vita del paziente.

Cheratopatia Neurotrifica-erosione spinale stromale-Professione Oculista

Anamnesi ed esame obiettivi

Per la diagnosi definitiva di cheratopatia neurotrofica è opportuno un approccio diagnostico multidisciplinare comprendente oculista, neurologo e neuro-radiologo.

Un’accurata anamnesi, con la raccolta scrupolosa della storia familiare del paziente, risulta fondamentale per identificare quegli elementi che possono aver danneggiato il nervo trigemino: eventuali interventi chirurgici precedenti, traumi oculari, patologie sistemiche, uso cronico di farmaci a livello topico.

Segue l’esame obiettivo neurologico con valutazione della funzione dei nervi cranici che può aiutare a localizzare il danno al trigemino. L’oftalmologo eseguirà un esame oculistico completo con la lampada a fessura per identificare i segni corneali di NK e per classificare la gravità dell’NK.

La diagnosi di cheratopatia neurotrofica è confermata dalla presenza di una diminuzione della sensibilità corneale.

La congiuntiva nei pazienti con NK generalmente è rosea (occhio bianco). La presenza di occhi rossi, indica la presenza di un’infiammazione coesistente.

Come per qualsiasi valutazione oculare, anche in questo caso, l’esame obiettivo deve essere completo e non limitato alla cornea o alla superficie oculare. L’esame del fundus può rivelare retinopatia diabetica, pallore del nervo ottico (sclerosi multipla) o papilledema da neoplasia intracranica.

Un'accurata anamnesi, con la raccolta della storia familiare del paziente, è fondamentale per identificare gli elementi che possono aver danneggiato il nervo trigemino | #CheratopatiaNeurotrofica #ECM Condividi il Tweet

Test diagnostici per il riconoscimento della cheratopatia neurotrofica

Valutazione della sensibilità corneale

La NK viene riconosciuta e diagnosticata testando la sensibilità corneale. Il test della sensibilità corneale non viene eseguito di routine nella pratica clinica, e se eseguito spesso riguarda solo la cornea centrale mentre vengono ignorati i quadranti. Di conseguenza, la NK rimane una condizione sotto diagnosticata.

La sensazione corneale ridotta o assente è il segno clinico principale e probabilmente patognomico di cheratopatia neurotrofica

Non è chiaro se la sensibilità alterata sia limitata alle aree delle anomalie nervose o se è più generalmente riflessa nella cornea. Tuttavia, è buona norma testare le sensazioni al centro e nei quattro quadranti periferici.

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Misura della ipoestesia corneale

La gravità della compromissione della sensibilità corneale può essere quantificata da un estesiometro corneale. Le misurazioni vengono eseguite in ogni quadrante, la reazione del paziente è annotata e comparata tra i due occhi. I pazienti con NK in genere mostrano riduzione dell’ammiccamento o della sensazione allo stimolo.

Con l’estesiometro di Cochet-Bonnet viene valutata la sensibilità corneale toccando la cornea con un filamento di nylon (lavabile riutilizzabile, non sterile); la lunghezza del filamento necessaria per indurre una reazione di ammicco o una risposta del paziente quantificherà la soglia di sensibilità meccanica corneale.

Fotografia del segmento anteriore

È molto utile nel follow-up per poter documentare e archiviare nel tempo l’andamento della patologia. In sua assenza, è consigliabile disegnare su carta le epiteliopatie, le eventuali ulcere o i neovasi.

OCT-SA

L’OCT del segmento anteriore è utile per valutare i cambiamenti di spessore della cornea che possono verificarsi in corso di cheratopatia e può fornire dati morfometrici e qualitativi.

Imaging nervi corneali mediante microscopia confocale in vivo (Confoscan)

Può consentire la valutazione in vivo di tutte le strutture corneali tra cui epitelio, nervi, cheratociti ed endotelio.

Microbiologia

In caso di ulcere stromali, è sempre consigliabile una campionatura del materiale per le analisi microbiologiche colturali (virus, batteri, funghi, miceti).

Gestione e terapia della cheratopatia neurotrofica

L’obiettivo del trattamento è arrestare la progressione e invertire i cambiamenti dovuti alla cheratopatia. Nella forma lieve l’obiettivo è stabilizzare l’epitelio. Nella forma moderata l’obiettivo è incoraggiare la riepitelizzazione dello stroma denudato mentre in quella grave si punta a prevenire la perforazione.

La gestione della cheratopatia neurotrofica è recentemente cambiata grazie all’introduzione in commercio di un trattamento eziologico (e curativo).

Si tratta di una terapia in grado di stimolare la rigenerazione dei nervi corneali con il ripristino della loro funzione.

Fino a poco tempo fa, la gestione di questa patologia era limitata ad un approccio convenzionale palliativo declinato in più fasi, oggi ancora utile come complemento a quello eziologico suddetto che resta il trattamento di elezione.

La gestione della #CheratopatiaNeurotrofica è recentemente cambiata grazie all’introduzione in commercio di un trattamento eziologico in grado di stimolare la rigenerazione dei nervi corneali con il ripristino della loro funzione Condividi il Tweet

Cheratopatia Neurotrofica-Trattamento con NGF-Professione Oculista

Le precedenti opzioni di trattamento palliative disponibili miravano solo a migliorare la guarigione (temporanea) della cornea e prevenire la progressione del danno corneale, spesso a scapito della conservazione della funzione visiva.

Terapia eziologica

Negli ultimi anni sono stati proposti e poi introdotti nuovi approcci terapeutici che mirano a stimolare la guarigione epiteliale e/o la rigenerazione dei nervi corneali e a ripristinare la funzione e la sensibilità di questi nervi. La compromissione dei nervi sensoriali corneali è infatti fenomeno comune a tutti gli stadi di NK.

Diversi studi hanno riportato un alto tasso di successo in pazienti con NK trattati con colliri autologhi, colliri topici non gelificati (PRP) e colliri di siero del cordone ombelicale.

Tutti questi agenti sono risultati efficaci in quanto forniscono fattori di crescita, neuromediatori e nutrienti alla superficie oculare; diversi studi hanno riportato guarigioni corneali nel 70-97% dei casi.

Diversi studi hanno riportato un alto tasso di successo in pazienti con #CheratopatiaNeurotrofica trattati con colliri autologhi, colliri topici non gelificati (PRP) e colliri di siero del cordone ombelicale | #ECM Condividi il Tweet

Sulla base di questi risultati incoraggianti sono in corso studi clinici sulla timosina beta-4, sul plasma topico ricco di fattori di crescita e sul sangue del cordone ombelicale in pazienti con NK.


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Articolo tratto dalla lezione del Percorso Formativo Professione Oculista del Dr. Roberto Ceccuzzi “Cheratopatia Neurotrofica” (ANNO 2019)
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